阿斯利康與默沙東在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)（ASCO GU）上展示了 PROpel III 期研究關(guān)鍵次要總生存期終點(diǎn)的最終結(jié)果

結(jié)果顯示，利普卓（奧拉帕利）聯(lián)合阿比特龍與阿比特龍單藥相比，中位總生存期的絕對(duì)差異增加了7.4個(gè)月 

上海2023年2月20日 /美通社/ -- PROpel III 期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)的最終預(yù)設(shè)總生存期 (OS) 分析結(jié)果顯示阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松/潑尼松龍顯示的中位OS為 42.1 個(gè)月，而阿比特龍聯(lián)合安慰劑組為 34.7 個(gè)月。顯示聯(lián)合治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療取得7.4個(gè)月的中位OS絕對(duì)差異（ 成熟度47.9%， HR 0.81；95% CI 0.67-1.00；p=0.0544）。

雖然中位OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但這一臨床活動(dòng)建立在對(duì)照組為患者接受當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療阿比特龍之上。研究結(jié)果將于今天在 2023 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO) 泌尿生殖系統(tǒng) (GU) 癌癥研討會(huì) (#LBA16) 上以口頭報(bào)告的形式公布。

在ASCO GU 2022上報(bào)道的研究主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，PROpel 研究達(dá)到了主要終點(diǎn)影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存 (rPFS) ，并已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)證據(jù)雜志》。結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍與阿比特龍單藥治療相比，影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了 34%（HR 0.66；95% CI 0.54-0.81；p< 0.0001）。

曼徹斯特克里斯蒂/索爾福德皇家醫(yī)院和曼徹斯特大學(xué)泌尿外科醫(yī)生兼泌尿腫瘤學(xué)教授、PROpel 研究高級(jí)研究員 Noel Clarke 表示："從去年在 ASCO GU 上展示的主要影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期分析到今天展示的更新后總生存期數(shù)據(jù)，進(jìn)一步顯示了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者在整個(gè)研究人群和各亞組的治療潛力。PROpel 研究結(jié)果對(duì)患者和腫瘤學(xué)界都非常重要，為這種聯(lián)合治療方案提供了支持依據(jù)，可作為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌潛在且急需的新治療選擇。"

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示："奧拉帕利的PARP靶點(diǎn)和雄激素受體對(duì)于前列腺癌中DNA修復(fù)都很重要。PROpel總體研究人群結(jié)果表明，奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合治療可以發(fā)揮雄激素受體在DNA修復(fù)中對(duì)PARP的依賴性，提供比阿比特龍單藥更大的抗癌活性。值得注意的是，基于整體數(shù)據(jù)，在這種情況下聯(lián)合治療能為廣大患者帶來(lái)治療收益，而近期該適應(yīng)癥在歐盟獲批則進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。"

默沙東實(shí)驗(yàn)室全球臨床研究高級(jí)副總裁、首席醫(yī)學(xué)官Eliav Barr博士表示："前列腺癌是男性患者中第二大最常診斷的癌癥，預(yù)計(jì)未來(lái)20年內(nèi)死亡率將幾乎翻倍。由于這些患者治療選擇有限，我們迫切需要能夠延遲疾病進(jìn)展的治療方案。我們?yōu)榕c阿斯利康的合作感到自豪，因?yàn)槲覀児餐铝τ谕七M(jìn)有待審批通過(guò)的監(jiān)管審查，并為前列腺癌群體帶來(lái)一種新的治療選擇。"

各亞組關(guān)鍵次要總生存期終點(diǎn)的結(jié)果摘要

奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍的安全性和耐受性與之前臨床研究中觀察到的結(jié)果以及單藥治療的已知特征一致。 在這次更新分析時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的長(zhǎng)期安全問(wèn)題。

奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍最常見(jiàn)的不良事件 (AEs)（大于或等于 20% 的患者）是貧血 (49.7%)、疲勞 (38.7%)、惡心 (30.7%)、背痛 (21.6%) 和腹瀉 (20.6%)。 在數(shù)據(jù)截止時(shí)，約83%接受奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療并出現(xiàn)不良事件的患者中仍在接受治療。

2022年12月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于治療臨床上未接受過(guò)化療的mCRPC成人男性患者，目前正在接受其他國(guó)家法規(guī)評(píng)審。

注釋

前列腺癌

前列腺癌是男性第二大常見(jiàn)癌癥，也是全球男性癌癥死亡第五大原因，2020 年發(fā)病人數(shù) 140 萬(wàn)，死亡人數(shù)375,000^[1],[2],[3]。在美國(guó)，2022年估計(jì)有 268,490 例新發(fā)患者和  34,500人死亡^[4],[5]。mCRPC患者的總生存期在臨床研究中約為三年，在真實(shí)世界中甚至更短。大約一半的 mCRPC 患者可能只接受過(guò)一線有效治療，后續(xù)治療效果會(huì)越來(lái)越差^[7]-[12]。

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌

轉(zhuǎn)移性前列腺癌與顯著的死亡率相關(guān)^[14] 。前列腺癌的發(fā)展通常由稱為雄激素的男性性激素驅(qū)動(dòng)，包括睪丸激素^[15]。

在 mCRPC 患者中，盡管使用雄激素剝奪療法來(lái)阻斷雄性激素的作用，但前列腺癌仍會(huì)進(jìn)展并擴(kuò)散到身體其他部位^[16]。大約 10-20% 的晚期前列腺癌患者會(huì)在五年內(nèi)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (CRPC)，其中至少 84% 的男性在確診 CRPC 時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移^[16]。在診斷為CRPC時(shí)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的患者中，33% 可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移^[16]。

盡管過(guò)去十多年 mCRPC 治療因?yàn)槭褂米仙纪楹托滦蛢?nèi)分泌類藥物（NHA）取得了進(jìn)展，但該人群的醫(yī)療需求未能得到滿足^[16]-[19]。

關(guān)于PROpel研究

PROpel 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的 III 期臨床研究，在之前未接受過(guò)化療或 NHA等一線治療的mCRPC患者中評(píng)估在阿比特龍以及潑尼松或潑尼松龍的基礎(chǔ)上，奧拉帕利與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。

研究主要終點(diǎn)是rPFS，次要終點(diǎn)包括OS、至第二次無(wú)進(jìn)展生存期或死亡時(shí)間（PFS2）和至首次后續(xù)治療時(shí)間（TFST）。

在PROpel III期研究中，奧拉帕利與阿比特龍聯(lián)合使用，阿比特龍是一種靶向雄激素受體 (AR) 通路的新型激素制劑（NHA）。AR信號(hào)參與轉(zhuǎn)錄程序，對(duì)前列腺癌的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和生存至關(guān)重要^[20],[21]。此外，AR還在修復(fù)前列腺癌細(xì)胞的DNA損傷中發(fā)揮作用，包括通常不由HRR修復(fù)的損傷。臨床前模型已經(jīng)提出了一些潛在的機(jī)制，這些機(jī)制可以說(shuō)明在HRR缺乏和HRP前列腺癌中增加組合療效的原因^{[22],[23],[24],[26],[27]}。最近的數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，PARP在DNA損傷的情況下促進(jìn)了AR-DNA的結(jié)合（AZ內(nèi)部數(shù)據(jù)存檔），用奧拉帕利抑制PARP和用NHA抑制AR的活性，在非HRRm前列腺癌模型中會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和抗腫瘤活性增強(qiáng)^[22],[24]。

有關(guān)該研究的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov。

關(guān)于奧拉帕利

奧拉帕利是PARP抑制劑類首創(chuàng)新藥，也是首個(gè)在同源重組修復(fù)（HRR）缺陷腫瘤細(xì)胞中阻斷 DNA 損傷應(yīng)答（DDR）的靶向治療藥物，HRR缺陷包括如BRCA1/BRCA2突變，或由其他藥物（如 NHA）引起的功能缺陷。

奧拉帕利等PARP抑制劑可導(dǎo)致PARP被捕獲在斷裂的DNA單鏈處，復(fù)制叉停滯，出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 

目前奧拉帕利已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家地區(qū)獲批用于治療多個(gè)瘤種，包括鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及作為單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗分別用于BRCA 突變 （BRCAm）或同源重組修復(fù)缺陷 （HRD）一線維持治療的晚期卵巢癌；用于胚系BRCA突變（BRCAm）、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（在歐盟和日本，還包括局部晚期乳腺癌）；用于胚系BRCA突變（BRCAm）、HER2陰性高危早期乳腺癌（在日本包括所有BRCAm、HER2陰性高危早期乳腺癌）；用于胚系BRCA突變（BRCAm）轉(zhuǎn)移性胰腺癌；用于HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌在歐盟和日本僅BRCAm）。在中國(guó)，奧拉帕利被批準(zhǔn)用于治療 BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌以及 BRCA 突變的晚期卵巢癌一線維持治療。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣，已惠及全球超過(guò)75,000 名患者。奧拉帕利有一個(gè)廣泛的臨床研究開(kāi)發(fā)計(jì)劃，阿斯利康和默沙東正在合作研究奧拉帕利的單藥或者聯(lián)合治療如何影響多種 PARP依賴的瘤種。奧拉帕利是阿斯利康引領(lǐng)靶向DDR通路領(lǐng)域藥物組合的基石。

關(guān)于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作

2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國(guó)新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號(hào)）宣布在全球范圍內(nèi)達(dá)成一項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，共同對(duì)全球首個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣。

雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時(shí)，兩家公司還將獨(dú)立開(kāi)發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。

關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見(jiàn)病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬(wàn)患者。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn) www.astrazeneca.com。

聲明：本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。

參考文獻(xiàn)