英飛凡單藥治療對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)化療可降低晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)29%
首個(gè)在晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中證明免疫療法聯(lián)合PARP抑制劑臨床療效的III期臨床研究
上海2023年10月23日 /美通社/ -- DUO-E III期臨床研究取得積極結(jié)果，其主要分析結(jié)果顯示：在新確診的晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的整個(gè)研究人群中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，英飛凡（通用名：度伐利尤單抗）加鉑類化療治療后，使用度伐利尤單抗單藥維持治療或度伐利尤單抗聯(lián)合利普卓（通用名：奧拉帕利）維持治療的無進(jìn)展生存期（PFS）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和臨床獲益。
該研究結(jié)果在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)的論文報(bào)告會(huì)上公布（報(bào)告#LBA41），同步在線發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上。
在整個(gè)研究人群中，結(jié)果顯示：對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)化療組，度伐利尤單抗加化療治療后使用度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利維持治療（度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組）和度伐利尤單抗加化療治療后使用度伐利尤單抗單藥維持治療（度伐利尤單抗治療組）可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低45%（HR 0.55; 95% CI 0.43-0.69; p<0.0001）和29%（HR 0.71; 95% CI 0.57-0.89; p=0.003）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位生存期為15.1個(gè)月，對(duì)照組為9.6個(gè)月。
錯(cuò)配修復(fù)（MMR）狀態(tài)是子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)重要生物標(biāo)志物，因此在DUO-E研究中按MMR狀態(tài)進(jìn)行了預(yù)設(shè)的探索性亞組分析。錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）患者的分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了43%（HR 0.57；95% CI 0.44-0.73）和23%（HR 0.77；95% CI 0.60-0.97）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位PFS為15個(gè)月，對(duì)照組為9.7個(gè)月。
對(duì)錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）患者的分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)都有類似降低，分別降低了59%（HR 0.41；95% CI 0.21-0.75）和58%（HR 0.42；95% CI 0.22-0.80）。
中期總生存期（OS）數(shù)據(jù)顯示：在總體人群中，兩種治療方案都呈現(xiàn)出良好的趨勢(shì)。
德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心婦科腫瘤學(xué)和生殖醫(yī)學(xué)教授、本研究的主要研究者Shannon N. Westin教授表示：“這個(gè)結(jié)果首次顯示免疫療法與PARP抑制劑相結(jié)合為患者帶來顯著臨床改善的潛力，DUO-E研究的數(shù)據(jù)可能會(huì)為腫瘤學(xué)家提供開創(chuàng)性的途徑來提高子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果?！?/span>
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“大多數(shù)晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療選擇有限，尤其是那些錯(cuò)配修復(fù)功能正常的患者，這個(gè)情況多年來一直沒有改變。我們很高興DUO-E研究數(shù)據(jù)顯示當(dāng)度伐利尤單抗和奧拉帕利聯(lián)用或單用度伐利尤單抗時(shí)有臨床意義的疾病改善。我們期待著與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論這些數(shù)據(jù)，并盡快將這些重要的創(chuàng)新治療方法帶給患者?！?/span>
PD-L1是度伐利尤單抗在其他適應(yīng)癥中的已知生物標(biāo)志物?；?/span>PD-L1狀態(tài)的預(yù)設(shè)分析顯示：在PD-L1陽性人群中，與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了58%（HR 0.42；95% CI 0.31-0.57）和37%（HR 0.63；95% CI 0.48-0.83）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位PFS為20.8個(gè)月，對(duì)照組為9.5個(gè)月。
在PD-L1陰性人群中，與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了20%（HR 0.80；95% CI 0.55-1.16）和11%（HR 0.89；95% CI 0.59-1.34）。
兩種治療方案（度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組）的安全性和耐受性與之前臨床研究中觀察到的以及已知的單種藥物特征基本一致[1],[2]。
在整個(gè)研究期間，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組報(bào)告的最常見不良事件（影響20%或更多患者）為貧血（62%）、惡心（55%）、疲勞和虛弱（54%）、脫發(fā)（51%）、中性粒細(xì)胞減少（42%）、便秘（33%）、血栓性全血細(xì)胞減少（30%）、腹瀉（28%）、嘔吐（26%）、周圍神經(jīng)病變（25%）、周圍感覺神經(jīng)病變（25%）、關(guān)節(jié)痛（24%）、食欲下降（23%）、白細(xì)胞減少（20%）和尿路感染（20%）。
在整個(gè)研究過程中，度伐利尤單抗治療組最常見的不良反應(yīng)是脫發(fā)（50%）、貧血（48%）、疲勞和虛弱（43%）、惡心（41%）、中性粒細(xì)胞減少（36%）、腹瀉（31%）、關(guān)節(jié)痛（30%）、血栓性全血細(xì)胞減少（28%）、便秘（27%）、周圍神經(jīng)病變（26%）、周圍感覺神經(jīng)病變（26%）和嘔吐（21%）。
關(guān)于子宮內(nèi)膜癌
子宮內(nèi)膜癌癥是一種高度異質(zhì)性疾病，起源于子宮內(nèi)膜組織，最常見于絕經(jīng)女性，平均確診年齡超過60歲[3-5]。子宮內(nèi)膜癌是全球第六大常見女性腫瘤。預(yù)計(jì)到2040年子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率將分別增加約46%和62%（分別從2020年的417,400例發(fā)病和97,400例死亡增加到2040年的608,130例發(fā)病和157,813例死亡）[6],[7]。
大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者在確診時(shí)處于疾病的早期階段，病灶尚局限于子宮?；颊咄ǔ＝邮苁中g(shù)和/或放射治療，5年生存率很高（約95%）。晚期（III-IV期）患者的預(yù)后通常較差，5年生存率約為20-30%。傳統(tǒng)上，晚期子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法僅依靠化療[5],[8],[9],[10],[11],[12]。針對(duì)改善晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌長(zhǎng)期療效的新型治療方案和策略尚有較高需求未能得到滿足[10],[13]。
關(guān)于DUO-E研究
DUO-E研究（GOG 3041/ENGOT-EN10）是一項(xiàng)三臂、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床研究，旨在評(píng)估新診斷的晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中與單用鉑類化療相比，一線使用度伐利尤單抗加鉑類化療（卡鉑和紫杉醇）治療后度伐利尤單抗單藥或度伐利尤單抗加奧拉帕利作為維持治療的有效性。
DUO-E研究中，699名新診斷或復(fù)發(fā)的III或IV期上皮性子宮內(nèi)膜癌患者被隨機(jī)分組，接受標(biāo)準(zhǔn)鉑類基礎(chǔ)化療外給與度伐利尤單抗（1120mg）或安慰劑，每三周一次。在4-6個(gè)周期化療后，患者（病情未進(jìn)展）每四周接受一次度伐利尤單抗（1500mg）或安慰劑作為維持治療，同時(shí)給與300mg奧拉帕利（300mg BID，2x150mg片劑，每日兩次）或安慰劑，直至病情進(jìn)展。
研究的雙重主要終點(diǎn)是與標(biāo)準(zhǔn)療法比較各治療組的無進(jìn)展生存期（PFS）。核心次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、安全性和耐受性。分層因素包括DNA錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)、復(fù)發(fā)狀態(tài)和地理位置。錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）表明無法修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)誤，導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，而錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）則表明DNA修復(fù)途徑完好，錯(cuò)配修復(fù)途徑處于激活并行駛功能狀態(tài)[14],[15]。該研究由阿斯利康公司獨(dú)立贊助，在美國(guó)、歐洲、南美和亞洲等22個(gè)國(guó)家的253個(gè)研究地點(diǎn)開展。
有關(guān)該研究的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問ClinicalTrials.gov。
關(guān)于度伐利尤單抗
英非凡（度伐利尤單抗）是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻止PD-L1跟PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并解除對(duì)免疫反應(yīng)的抑制。
基于PACIFIC III期研究，度伐利尤單抗是唯一獲得批準(zhǔn)用于 III 期不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者的免疫療法和全球標(biāo)準(zhǔn)治療，這些患者在化放療后無疾病進(jìn)展?；?/span>CASPIAN III期研究，度伐利尤單抗在美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)和世界上許多其他國(guó)家也被批準(zhǔn)用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌 (SCLC)。此外，基于POSEIDON III期研究，度伐利尤單抗與短期療程的曲美木單抗（Imjudo）和化療聯(lián)合在美國(guó)、歐盟和日本獲批用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
除肺癌適應(yīng)癥外，基于TOPAZ-1和HIMALAYA III期研究，在美國(guó)、歐盟、日本和其他一些國(guó)家獲得批準(zhǔn)，度伐利尤單抗與化療藥物（吉西他濱加順鉑）聯(lián)合用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌患，與曲美木單抗聯(lián)合用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌。在少數(shù)國(guó)家，度伐利尤單抗還獲準(zhǔn)用于先前接受過治療的晚期膀胱癌患者。
自2017年5月首次獲批以來，已有20多萬名患者接受過度伐利尤單抗治療。
作為研發(fā)計(jì)劃的一部分，度伐利尤單抗正在進(jìn)行單藥以及與其他抗癌治療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、多種胃腸道癌和其他實(shí)體瘤患者的試驗(yàn)。
關(guān)于奧拉帕利
奧拉帕利是首個(gè)PARP抑制劑類藥物，也是首個(gè)靶向藥物用于阻斷有同源重組相關(guān)（HRR）基因缺陷細(xì)胞/腫瘤的DNA損傷應(yīng)答（DDR），如BRCA1和/或BRCA2基因突變，或由其他藥物（如新型激素類藥物[NHAs]）誘導(dǎo)缺陷的細(xì)胞/腫瘤。
奧拉帕利對(duì)PARP酶的抑制，導(dǎo)致與DNA單鏈斷裂結(jié)合的PARP被捕獲，復(fù)制叉停滯而后崩塌，繼而DNA雙鏈斷裂，造成癌癥細(xì)胞死亡。
奧拉帕利目前已在多個(gè)國(guó)家獲批多個(gè)瘤種的適應(yīng)癥，包括對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及單藥與聯(lián)合貝伐珠單抗分別用于 BRCA 突變 (BRCAm) 和同源重組修復(fù)缺陷 (HRD)陽性晚期卵巢癌的一線維持治療； 用于胚系 BRCA 突變 (gBRCAm)、HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（在歐盟和日本，這包括局部晚期乳腺癌）；用于gBRCAm，HER2 陰性高危早期乳腺癌（在日本，包括所有 BRCAm HER2 陰性高危早期乳腺癌）；用于 gBRCAm 轉(zhuǎn)移性胰腺癌； 與阿比特龍聯(lián)合治療無化療指征的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC)（歐盟），及單藥治療既往 NHA 治療進(jìn)展的HRR 基因突變的 mCRPC患者（歐盟和日本僅 BRCAm）。在中國(guó)，奧拉帕利被批準(zhǔn)用于治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療， BRCA 突變的初診晚期卵巢癌的維持治療，聯(lián)合貝伐珠單抗作為初診HRD 陽性晚期卵巢癌的維持治療，以及BRCA 突變的 mCRPC治療。
奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化，既可作為單一療法，也可與其他潛在藥物聯(lián)合使用。兩家公司正在獨(dú)立開發(fā)奧拉帕利，并將其與各自的PD-L1和PD-1藥物度伐利尤單抗和可瑞達(dá)（帕博利珠單抗）聯(lián)用并進(jìn)行商業(yè)化。奧拉帕利已用于全球 75,000 多名患者，針對(duì)該藥的臨床開發(fā)計(jì)劃廣泛，阿斯利康和默沙東正共同努力評(píng)估奧拉帕利單用和作為聯(lián)合療法在多個(gè)癌癥類型中是如何影響多種PARP依賴性腫瘤的。奧拉帕利是阿斯利康業(yè)界領(lǐng)先的針對(duì)癌細(xì)胞DDR機(jī)制的潛在新藥組合的基礎(chǔ)。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問www.astrazeneca.com。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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