米蘭和上海2020年8月20日 /美通社/ -- 意大利制藥企業(yè)東沛制藥于今日宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)其塞奈吉明滴眼液（歐適維®）用于治療中度或重度神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎（NK） -- 一種會(huì)導(dǎo)致角膜瘢痕形成和視力下降的罕見(jiàn)進(jìn)展性眼病[1]。
“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎病因復(fù)雜、易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，很多患者在就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)角膜上皮缺損或者角膜潰瘍，需要做手術(shù)或長(zhǎng)期瞼裂縫合來(lái)治療，對(duì)患者的工作生活造成極大的不便，” 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組主任委員兼山東省眼科醫(yī)院院長(zhǎng)史偉云教授表示，“研究顯示歐適維®通過(guò)促進(jìn)角膜愈合，促進(jìn)角膜神經(jīng)再生修復(fù)，有望改變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎的治療方式，為患有此類(lèi)罕見(jiàn)疾病的患者帶來(lái)新的治療方法。”
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎是一種因角膜神經(jīng)功能受損而導(dǎo)致的罕見(jiàn)病，其成因包括皰疹或其他感染、眼表?yè)p傷、眼部或神經(jīng)外科手術(shù)、以及一些如糖尿病等會(huì)損害到角膜知覺(jué)和營(yíng)養(yǎng)的全身性疾病。如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制，該疾病的病情會(huì)逐漸加重并導(dǎo)致持續(xù)的上皮缺損、角膜潰瘍、基質(zhì)溶解、穿孔和視力下降。截至目前，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎的治療選擇還局限于對(duì)癥治療，而不是從疾病的病因及角膜神經(jīng)損傷入手。目前的對(duì)癥治療包括人工淚液、自體血清滴眼液、瞼緣縫合術(shù)（一種將眼瞼部分縫合在一起的手術(shù)）和肉毒桿菌引起的上瞼下垂（眼瞼閉合）。其他旨在恢復(fù)角膜完整性的外科手術(shù)，包括結(jié)膜瓣手術(shù)和角膜移植，但這些手術(shù)都具有侵入性，會(huì)損害眼睛的外觀和功能[1]。
塞奈吉明為一種新型的重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子（rhNGF），在結(jié)構(gòu)上與人體內(nèi)生成的、包含于眼組織當(dāng)中的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）蛋白質(zhì)完全相同，歐適維®正是以此為基礎(chǔ)研發(fā)成功。這種內(nèi)源性蛋白質(zhì)通過(guò)多種機(jī)制有力支持眼角膜完整性[2]，并且直接作用于角膜細(xì)胞來(lái)刺激細(xì)胞的生長(zhǎng)與存活。此外，已知NGF能結(jié)合淚腺上的受體促進(jìn)淚液分泌，為眼睛提供潤(rùn)滑和自然保護(hù)，免受病原體和傷害。這種蛋白質(zhì)經(jīng)證實(shí)能夠支持角膜神經(jīng)支配，即神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎當(dāng)中已經(jīng)損失的一種神經(jīng)功能。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了NGF的再生潛能并因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)，但其治療潛能卻一直沒(méi)有在眼科領(lǐng)域得到轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。終于，東沛制藥位于意大利拉奎拉（L’Aquila）的研發(fā)中心通過(guò)獨(dú)創(chuàng)的研發(fā)工藝生產(chǎn)出了重組人NGF （塞奈吉明）。公司隨后開(kāi)展的一系列試驗(yàn)證實(shí)了塞奈吉明在治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎時(shí)的安全性和有效性。歐適維®代表著眼科領(lǐng)域首創(chuàng)的局部用藥產(chǎn)品，也是人神經(jīng)生長(zhǎng)因子得以作為藥物或治療手段的首次應(yīng)用。
“歐適維®是我們?cè)谥袊?guó)獲批上市的第一款產(chǎn)品。”東沛制藥主席Sergio Dompé先生表示。“我們很高興將如此重要的療法提供給中國(guó)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎患者，同時(shí)非常感謝積極參與臨床試驗(yàn)、為我們?nèi)〉媒裉斓倪M(jìn)步做出貢獻(xiàn)的廣大患者和醫(yī)生。作為以研發(fā)為核心的意大利領(lǐng)先生物制藥企業(yè)，我們始終致力于探索更具創(chuàng)新、更具價(jià)值的治療方案和診療模式，來(lái)滿(mǎn)足對(duì)缺乏治療選擇的復(fù)雜疾病的需求。未來(lái)，我們將積極、持續(xù)地將更多的創(chuàng)新療法和研發(fā)項(xiàng)目引入中國(guó)，造福更多中國(guó)患者?！?/p>
歐適維®已獲批用于患有中度或重度神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎的成人患者，一次療程為8周時(shí)間，患者在此期間完全可以輕松完成自我給藥，作為單一療法為患者帶來(lái)了可避免侵入性手術(shù)的一項(xiàng)新的治療選擇。
塞奈吉明滴眼液（歐適維®） 安全性與有效性數(shù)據(jù)
歐適維®的有效性和安全性已在兩項(xiàng)獨(dú)立雙盲隨機(jī)多中心對(duì)照臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)[3,4]。項(xiàng)目擁有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中最為大型的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎患者人群隊(duì)列。兩項(xiàng)試驗(yàn)都在中度或重度神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎患者中研究了歐適維®作為單一療法（20 μg/mL）的療效和安全性，并與無(wú)防腐劑人工淚液類(lèi)賦形劑的治療手段進(jìn)行了比較。在歐洲開(kāi)展的研究NGF0212（REPARO研究，該拉丁字母意為“修復(fù)”），將52例患者隨機(jī)分配到各亞組當(dāng)中，經(jīng)過(guò)8周的治療后，治療組當(dāng)中約72%的患者得到完全治愈。于美國(guó)開(kāi)展的研究NGF0214將24例患者隨機(jī)分配到各亞組當(dāng)中，其中65.2%的受治患者得到完全治愈。REPARO研究的跟蹤隨訪時(shí)間更久，其中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)8周療程獲得治愈的患者當(dāng)中有大約82%的患者在一年后仍然保持穩(wěn)定的治愈狀態(tài)。
歐適維®在臨床試驗(yàn)當(dāng)中的耐受性相當(dāng)理想。眼痛是歐適維®最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，約16%的患者報(bào)告出現(xiàn)了眼睛疼痛，這可能與因病喪失的知覺(jué)得以恢復(fù)有關(guān)。超過(guò)5%的患者所報(bào)告的其他不良事件則包括眼睛腫脹（炎癥）、淚液增多（淚液分泌增加）和眼睛充血。REPARO試驗(yàn)項(xiàng)目的研究發(fā)現(xiàn)已于美國(guó)眼科學(xué)會(huì)雜志《Ophthalmology》2018年9月刊上發(fā)表。美國(guó)試驗(yàn)項(xiàng)目的研究發(fā)現(xiàn)則于《Opthalmology》的2020年1月刊上發(fā)表。
關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎
角膜是人類(lèi)神經(jīng)最密集的組織，每平方毫米大約有7,000個(gè)神經(jīng)末梢。這些神經(jīng)為角膜提供著獨(dú)一無(wú)二的、無(wú)可替代的支持；角膜組織通常沒(méi)有血管，這些神經(jīng)支配對(duì)于維持角膜透明性至關(guān)重要。事實(shí)上，角膜神經(jīng)通過(guò)產(chǎn)生稱(chēng)為神經(jīng)介質(zhì)的可溶性因子和促進(jìn)知覺(jué)依賴(lài)性的眨眼和流淚反射來(lái)幫助維持眼表健康[5]。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎又稱(chēng)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變，是一種因第五顱神經(jīng)（三叉神經(jīng)）的任意一級(jí)遭到損傷而引起的罕見(jiàn)眼病。角膜知覺(jué)受損的原因包括皰疹性感染或其他感染、眼部或神經(jīng)外科手術(shù)、眼表物理性損傷以及一些破壞知覺(jué)的全身性疾病。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎可發(fā)展為角膜瘢痕和視力喪失。診斷、預(yù)后和治療都以疾病的嚴(yán)重程度為基礎(chǔ)，大致可分成三個(gè)階段。第1階段（輕度）表現(xiàn)為眼表不規(guī)則和視力下降；第2階段（中度）表現(xiàn)為不愈合的持續(xù)性上皮缺損（PED）；第3階段（嚴(yán)重）表現(xiàn)為角膜潰瘍，涉及上皮下（基質(zhì)）組織，可能進(jìn)展為角膜溶解和穿孔。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎晚期患者通常由角膜病專(zhuān)家進(jìn)行治療。
參考文獻(xiàn)
1. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and Management of Neurotrophic Keratitis. Clinical Ophthalmology. 2014;8:571-9. |
2. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. Journal of Cellular Physiology. 2017;232(4):717-24. |
3. Bonini S, Lambiase A, Rama P, Sinigaglia F, Allegretti M, Chao W, Mantelli F, for the REPARO Study Group. Phase II Randomized, Double-Masked, Vehicle-Controlled Trial of Recombinant Human Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis. Ophthalmology. 2018;125:1332-43. |
4. Chao W, Benitez Del Castillo JM, Dana R, Geerling G, Mantelli F, Massaro-Giordano G, Rama P. Healing of Persistent Epithelial Defects or Corneal Ulcer by Recombinant Human Nerve Growth Factor Eye Drops in Patients with Stage 2 or 3 Neurotrophic Keratitis. Presented at the Congress of the European Society of Ophthalmology (SOE), Barcelona, Spain, June, 10–13, 2017. |
5. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. Journal of Cellular Physiology. 2017;232(4):717-24. |
關(guān)于塞奈吉明滴眼液（歐適維®）
歐適維®是一款局部表面滴用眼液，每天給藥6次，持續(xù)8周來(lái)治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎。該產(chǎn)品的有效成分為重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子塞奈吉明 -- 一種由人體內(nèi)源產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF）通過(guò)眼前段內(nèi)特異性高親和度和低親和度神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體來(lái)發(fā)揮作用，為眼角膜神經(jīng)支配和組織完整性提供支持。
