DESTINY-Lung05 II期臨床研究證實(shí)優(yōu)赫得?在既往經(jīng)治的中國(guó)HER2突變晚期肺癌患者中具有顯著生存獲益

DESTINY-Lung05 II期臨床研究的分析結(jié)果顯示，優(yōu)赫得^®5.4mg/kg劑量方案的客觀緩解率為58.3%；經(jīng)研究者評(píng)估的PFS為10.8個(gè)月?？煽氐陌踩宰C實(shí)了5.4mg/kg是治療既往接受過(guò)治療的HER2突變晚期肺癌患者的最佳劑量。

上海2024年4月10日 /美通社/ -- 在4月5日-4月10日舉辦的第115屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)期間，由阿斯利康和第一三共共同開(kāi)發(fā)的優(yōu)赫得^®（通用名：德曲妥珠單抗T-Dxd,DS-8201）治療經(jīng)治的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的II期DESTINY-Lung05臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（摘要號(hào)：CT248/7）首次公布。結(jié)果顯示，經(jīng)獨(dú)立中央審查（ICR）評(píng)估，主要研究終點(diǎn)——客觀緩解率（ORR）達(dá)到58.3%（95% CI：46.1- 69.8）；德曲妥珠單抗5.4mg/kg在中國(guó)HER2m轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出有臨床意義的、持久的療效和可控的安全性。結(jié)果與DESTINY-Lung02和已知的安全性一致，支持其在中國(guó)人群中的應(yīng)用。

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤^[1]。雖然近幾年來(lái)靶向和免疫治療顯著改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者無(wú)法從中獲益。HER2是腫瘤治療的經(jīng)典靶點(diǎn)，非小細(xì)胞肺癌患者中HER2改變包括基因突變（2%-4%）、基因擴(kuò)增（10%-20%）和蛋白過(guò)表達(dá)（6%-35%），HER2突變主要通過(guò)下一代測(cè)序（NGS）基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)^[2]。在亞洲患者中，中國(guó)患者的HER2突變發(fā)生率為4.3%^[3]。既往HER2突變非小細(xì)胞肺癌被按照驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌的模式進(jìn)行治療，但是化療或免疫治療的免疫療法的療效并不理想^[4]。所以對(duì)于這類患者亟需更優(yōu)療效的藥物延長(zhǎng)生存期并改善其預(yù)后。

德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的新型抗體偶聯(lián)（ADC）藥物，在DESTINY-Lung02 II期臨床試驗(yàn)中，超過(guò)60%的患者為亞洲人群（5.4和6.4 mg/kg組分別有61.8%和60.0%的亞洲患者入組），結(jié)果顯示亞洲人群與總?cè)巳壕哂幸恢芦@益趨勢(shì)，該研究結(jié)果進(jìn)一步夯實(shí)了德曲妥珠單抗在HER2突變晚期NSCLC中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位^[5]?；贒ESTINY-Lung02的陽(yáng)性結(jié)果，德曲妥珠單抗已先后獲得美國(guó)和歐盟的批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)用于治療HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的靶向藥物，并獲得美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南的一致推薦^[6],[7],[8]。鑒于HER2突變?cè)趤喼薹切〖?xì)胞肺癌患者中突變的發(fā)生率更高，評(píng)估德曲妥珠單抗在亞洲非小細(xì)胞肺癌人群中的治療價(jià)值非常重要。

DESTINY-Lung05研究是一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的開(kāi)放性、單臂、多中心的DESTINY-Lung02橋接研究，共納入72例HER2突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者，旨在評(píng)估德曲妥珠單抗5.4mg/kg在至少接受一線藥物治療期間或治療之后疾病進(jìn)展、攜帶HER2 19/20號(hào)外顯子突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。經(jīng)ICR評(píng)估的主要研究終點(diǎn)客觀緩解率（ORR）為58.3%（95% CI: 46.1,69.8）；疾病控制率（ DCR）為91.7%（95% CI:82.7,96.9）； 12個(gè)月的PFS率為55.1%（95% CI:41.4,66.8）。ICR評(píng)估的PFS未達(dá)到，經(jīng)研究者評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.8個(gè)月（95% CI: 7.2,NE）。研究結(jié)果證實(shí)了德曲妥珠單抗在中國(guó)HER2突變的晚期肺癌患者中具有顯著的抗腫瘤活性，與總體人群、亞洲亞組人群的獲益趨勢(shì)一致，且安全性可控可管理。

DESTINY-Lung05研究的首席研究者、吉林省癌癥中心主任、吉林省肺癌診療中心主任、國(guó)際肺癌聯(lián)盟（IASLC）罕見(jiàn)腫瘤專委會(huì)委員程穎教授表示："此次公布的DESTINY-Lung05研究數(shù)據(jù)證實(shí)了中國(guó)患者使用5.4mg/kg德曲妥珠單抗進(jìn)行治療，可實(shí)現(xiàn)更好的風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡。這不僅開(kāi)啟了中國(guó)肺癌抗HER2治療時(shí)代，而且對(duì)中國(guó)HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療極具指導(dǎo)意義，增強(qiáng)了我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)治療這類患者的信心，期待該方案能夠盡快應(yīng)用于臨床，改變當(dāng)前肺癌的治療格局，給更多患者帶來(lái)希望。"

阿斯利康中國(guó)副總裁、腫瘤業(yè)務(wù)肺癌事業(yè)部負(fù)責(zé)人張凌燕表示："非常高興看到DESTINY-Lung05的研究結(jié)果為德曲妥珠單抗在中國(guó)患者中的應(yīng)用提供了新的循證證據(jù)，這意味著中國(guó)HER2突變晚期肺癌患者能從這種治療方案中獲得顯著生存獲益，而這也更加堅(jiān)定了我們通過(guò)持續(xù)不斷的研發(fā)創(chuàng)新，在常見(jiàn)/少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變及驅(qū)動(dòng)基因陰性、可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌圍術(shù)期治療、三期不可切除非小細(xì)胞肺癌、局限期和廣泛期小細(xì)胞肺癌等多個(gè)肺癌治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破的決心，以及使患者獲得高質(zhì)量長(zhǎng)生存的雄心。期待德曲妥珠單抗這一創(chuàng)新治療方案在中國(guó)早日獲批，豐富我國(guó)HER2突變晚期肺癌患者的治療選擇。"

關(guān)于HER2突變非小細(xì)胞肺癌

肺癌是全球第二大常見(jiàn)腫瘤，2020年超過(guò)兩百萬(wàn)患者確診為這一疾病^[9]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者而言，疾病預(yù)后尤其差，只有約8%的患者在確診后可以生存五年以上^[10]。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，表達(dá)于多種腫瘤表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌。某些HER2基因改變（稱為HER2突變）已在非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中確定為獨(dú)特的分子靶點(diǎn)，在此類肺癌中約占2-4%^[11],[12]。

雖然HER2基因突變可以發(fā)生在一系列患者中，但更常見(jiàn)于年輕、女性和從未吸煙的非小細(xì)胞肺癌患者^[13]。HER2基因突變與癌細(xì)胞生長(zhǎng)和不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，且腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加^[14]。

盡管抗HER2治療在乳腺癌和胃癌中的地位已經(jīng)確立，但在美國(guó)加速批準(zhǔn)德曲妥珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2突變的NSCLC之前，還沒(méi)有獲批用于非小細(xì)胞肺癌的HER2靶向療法^[15]。下一代測(cè)序（NGS）已用于鑒定HER2（ERBB2）突變^[16]。

關(guān)于DESTINY-Lung02

DESTINY-Lung02是一項(xiàng)全球隨機(jī)II期試驗(yàn)，旨在評(píng)估德曲妥珠單抗治療HER2m不可切除和/或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和療效，這些患者在接受至少一種抗癌治療方案（必須包含鉑類化療）期間或之后發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。患者按2:1隨機(jī)接受德曲妥珠單抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。

該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是經(jīng)BICR評(píng)估的確定的ORR。次要終點(diǎn)包括由研究者以及BICR評(píng)估的確認(rèn)的疾病控制率DCR、DoR、PFS、OS和安全性。DESTINY-Lung02試驗(yàn)在亞洲、歐洲和北美在內(nèi)的多地招募了152名患者。有關(guān)試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov（NCT05246514）。

關(guān)于DESTINY-Lung05

II期DESTINY-Lung05研究（NCT05246514）是一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的開(kāi)放性、單臂、多中心的DESTINY-Lung02橋接研究。該項(xiàng)研究由吉林省腫瘤醫(yī)院作為牽頭單位，共納入72例HER2突變經(jīng)治NSCLC患者。旨在評(píng)估德曲妥珠單抗5.4mg/kg在至少接受一線藥物治療期間或治療之后疾病進(jìn)展、攜帶HER2 19/20號(hào)外顯子突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC中國(guó)患者中的療效和安全性。主要終點(diǎn)為ICR評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的ORR，研究者和ICR評(píng)估的DCR、DoR、PFS、OS和安全性等。

關(guān)于德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的ADC。德曲妥珠單抗采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中領(lǐng)先的ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類衍生物DXd）連接組成。

基于DESTINY-Breast03試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在50多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于既往在轉(zhuǎn)移階段接受過(guò)（或一種或多種）抗HER2治療方案，或在新輔助治療期間或輔助治療之后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。

基于DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在40多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH陰性）乳腺癌的成人患者，這些患者在轉(zhuǎn)移階段中接受過(guò)一次全身治療或在完成輔助化療期間或六個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。

基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果，德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）治療HER2突變NCSLC的適應(yīng)證已先后獲得美國(guó)FDA、日本和歐盟的批準(zhǔn)，成為首個(gè)獲批用于HER2突變非小細(xì)胞肺癌的藥物，并且NCCN、ASCO、CSCO等國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南共識(shí)均推薦德曲妥珠單抗作為經(jīng)治HER2突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述?；贒ESTINY-Gastric01和/或DESTINY-Gastric02試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃

評(píng)估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

關(guān)于與第一三共的合作

阿斯利康和第一三共株式會(huì)社（TSE：4568）[簡(jiǎn)稱第一三共]分別于2019年3月就德曲妥珠單抗（靶向HER2的ADC藥物）、2020年7月就datopotamab deruxtecan（靶向TROP2的ADC藥物）的共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有ADC的獨(dú)家權(quán)利。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的制造和供應(yīng)。

關(guān)于阿斯利康在肺癌領(lǐng)域的研究

阿斯利康正致力于通過(guò)早診早治提高肺癌患者的治愈率，同時(shí)推動(dòng)相關(guān)技術(shù)不斷向前發(fā)展，以改善耐藥患者和晚期患者的治療結(jié)局。通過(guò)定義新的治療靶點(diǎn)和評(píng)價(jià)創(chuàng)新療法，阿斯利康致力于實(shí)現(xiàn)將最合適的藥物用于能最大化獲益的患者。

公司豐富的產(chǎn)品組合包括領(lǐng)先的肺癌藥物以及下一階段的創(chuàng)新藥物，包括奧希替尼和吉非替尼；度伐利尤單抗和tremelimumab；與第一三共合作開(kāi)發(fā)研發(fā)的德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan；與和黃醫(yī)藥合作開(kāi)發(fā)的賽沃替尼；以及橫跨各種作用機(jī)制的新藥及其組合的產(chǎn)品管線。

阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的創(chuàng)始成員，該全球性聯(lián)盟致力于加快創(chuàng)新步伐，并為肺癌患者提供包括治療和治療以外的具有意義的改善措施。

關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和渠道，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。

阿斯利康的愿景旨在重新定義癌癥治療，以期未來(lái)終結(jié)癌癥這一致死之因。

聲明：本文可能涉及尚未在中國(guó)獲批的產(chǎn)品或適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。