和黃醫(yī)藥宣布武田取得FRUZAQLA? (呋喹替尼/fruquintinib) 的美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

— FRUZAQLA是超過十年來美國批準(zhǔn)的第一個用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向療法，無論患者的生物標(biāo)志物狀態(tài)或既往的治療種類如何 —

— FRUZAQLA 在美國獲批觸發(fā)了來自武田（Takeda）金額為3,500萬美元的第一筆里程碑付款，以及基于凈銷售額特許權(quán)使用費(fèi) —

香港、上海和新澤西州弗洛勒姆公園2023年11月9日 /美通社/ -- 和黃醫(yī)藥（中國）有限公司（簡稱"和黃醫(yī)藥"或"HUTCHMED"）（納斯達(dá)克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）今日宣布其合作伙伴武田取得FRUZAQLA?（呋喹替尼/fruquintinib）的美國食品藥品監(jiān)督管理局（"FDA"）批準(zhǔn)。這是一種口服靶向療法，用于治療既往曾接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗血管內(nèi)皮生長因子（"VEGF"）治療，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫(yī)學(xué)上適用）的成人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。 FRUZAQLA是美國首個且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對全部三種VEGF受體激酶的高選擇性抑制劑，無論患者的生物標(biāo)志物狀態(tài)如何。^1,2該批準(zhǔn)通過優(yōu)先審評程序，較原定的處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA） 目標(biāo)審評日期2023年11月30日提早了超過20天。

和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官蘇慰國博士表示："對于美國轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者來說，這是一個具有里程碑意義的時刻，他們即將迎來急需的新治療選擇，在不對生活質(zhì)量造成負(fù)面影響的前提下提高他們的生存率。過去五年來我們已在中國通過我們的創(chuàng)新腫瘤藥物改善患者的治療效果，而現(xiàn)在我們迎來了首個在中國以外市場的上市批準(zhǔn)，對于和黃醫(yī)藥來說這也是一個具有里程碑意義的時刻。 2022 年末，我們啟動了一項合作伙伴策略，幫助推動我們的創(chuàng)新候選藥物走向全球，我們很高興看到這一新的戰(zhàn)略在短短一年后就初具成效。 這項初步成功要?dú)w功于我們的合作伙伴武田，看到了呋喹替尼的價值，我們擁有同樣的愿景，將其推向全球，并與我們一起努力獲得美國批準(zhǔn)。我們期待與武田進(jìn)一步合作，將 FRUZAQLA帶向全球患者。"

武田擁有全球獨(dú)家許可在中國以外的全球范圍內(nèi)推進(jìn)呋喹替尼針對所有適應(yīng)癥的開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)。根據(jù)和黃醫(yī)藥與武田的協(xié)議條款， FRUZAQLA的FDA 獲批將觸發(fā)3,500萬美元的里程碑付款。 和黃醫(yī)藥可就監(jiān)管、開發(fā)和商業(yè)銷售里程碑收取額外的潛在付款外加基于凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。呋喹替尼于2018年9月在中國獲批，由和黃醫(yī)藥與禮來公司合作開發(fā)并以商品名愛優(yōu)特?（ELUNATE?）上市銷售。

武田全球抗腫瘤事業(yè)部總裁Teresa Bitetti表示："結(jié)直腸癌是美國癌癥死亡的主要原因之一，在過去的十余年里，針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的創(chuàng)新寥寥可數(shù)。我們很自豪與和黃醫(yī)藥的合作使我們得以為這一患者群體帶來新的選擇，并期待繼續(xù)為這些資源依然匱乏的癌癥患者服務(wù)。"

FRUZAQLA的獲批是基于兩項大型III期臨床試驗的數(shù)據(jù)，包括：國際多中心臨床試驗FRESCO-2研究，其數(shù)據(jù)亦已于《柳葉刀（The Lancet）》上發(fā)表；以及于中國開展的FRESCO研究，其數(shù)據(jù)亦已于《美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）》上發(fā)表。上述研究探索了FRUZAQLA聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。FRESCO及FRESCO?2研究均達(dá)到了其主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，并在總共734名接受FRUZAQLA治療的患者中展現(xiàn)出了一致的獲益。各項研究的安全性特征亦保持一致。

美國范德比爾特大學(xué)癌癥中心（Vanderbilt University Medical Center）Cathy Eng 醫(yī)學(xué)博士（MD, FACP）表示："轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者通常無法通過手術(shù)根治。作為癌癥治療的提供者，我們必須評估和考慮各項治療方案，以期在不影響生活質(zhì)量的前提下提高患者的生存期。一種已證實(shí)可以帶來總生存期獲益且具有可控安全性特征的選擇性口服抗VEGF藥物對患者來說是有利的，可以讓患者延續(xù)其治療模式在家繼續(xù)接受抗VEGF治療。"

在美國，2023年估計將新增15.3萬例結(jié)直腸癌新癥，占所有癌癥新癥的7.8%。^3,4 約70%的結(jié)直腸癌患者在確診時或治療后疾病會發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移仍是結(jié)直腸癌相關(guān)死亡的主要原因。^5,6

FRESCO 及 FRESCO-2 研究的數(shù)據(jù)亦支持了向歐洲藥品管理局（"EMA"）提交的呋喹替尼上市許可申請，該申請已于2023年6月獲確認(rèn)及受理。此外，一項向日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械局（"PMDA"）的申請亦于2023年9月提交。

關(guān)于FRUZAQLA（呋喹替尼）

FRUZAQLA（呋喹替尼）是一種選擇性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制劑。VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關(guān)重要的作用。FRUZAQLA被設(shè)計為擁有更高的激酶選擇性，旨在降低脫靶激酶活性，從而實(shí)現(xiàn)更高的藥物暴露、對靶點(diǎn)的持續(xù)覆蓋以及當(dāng)潛在作為聯(lián)合療法時擁有更高的靈活度。迄今為止，F(xiàn)RUZAQLA在展示出可控的安全性特征，其與其他抗腫瘤療法聯(lián)合使用的研究正在進(jìn)行中。

重要安全性信息

警告及注意事項

• 在接受FRUZAQLA 治療的911名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，49%出現(xiàn)高血壓，其中19%出現(xiàn)3-4級事件，3 名患者（0.3%）出現(xiàn)高血壓危象。除非血壓得到良好控制，否則不要開始使用FRUZAQLA。 第一個月每周監(jiān)測一次血壓，此后根據(jù)臨床指征至少每月監(jiān)測一次。 視情況開始或調(diào)整降壓治療。 根據(jù)高血壓的嚴(yán)重程度，暫停、減少劑量或永久停用 FRUZAQLA。
• 出血事件可能于FRUZAQLA治療期間出現(xiàn)，包括嚴(yán)重、致命的事件。 在接受FRUZAQLA治療的911名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，6%的患者出現(xiàn)胃腸道出血，其中1%出現(xiàn)≥3級事件，2名患者出現(xiàn)致命性出血。 對于嚴(yán)重或危及生命的出血患者，永久終止 FRUZAQLA。接受抗凝血藥物的患者需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 （INR）水平。
• 感染。FRUZAQLA 可能增加感染風(fēng)險，包括致命感染。在911名接受FRUZAQLA治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，最常見的感染是尿路感染（6.8%）、上呼吸道感染（3.2%）和肺炎（2.5%）；致命感染包括肺炎（0.4%）、敗血癥（0.2%）、細(xì)菌感染（0.1%）、下呼吸道感染（0.1%）和感染性休克（0.1%）。若出現(xiàn)3級或4級感染或任何等級的感染惡化，需暫停FRUZAQLA。待感染得到控制后，再恢復(fù)原劑量的FRUZAQLA治療。
• 胃腸穿孔可能于接受FRUZAQLA 治療的患者中出現(xiàn)。在接受FRUZAQLA治療的911名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，1.3%出現(xiàn)≥3級胃腸道穿孔，包括1例致命事件。出現(xiàn)生胃腸穿孔或瘺管的患者應(yīng)永久停用FRUZAQLA。
• 肝毒性。FRUZAQLA 可導(dǎo)致肝損傷。在接受FRUZAQLA治療的911名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，48%的患者出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（"ALT"）或天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨（"AST"）升高，其中5%的患者出現(xiàn)≥3級事件，0.2%的患者出現(xiàn)致命事件。在開始使用FRUZAQLA之前和整個治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測肝功能（ALT、AST 和膽紅素）。應(yīng)根據(jù)肝功能檢測升高所顯示的肝毒性的嚴(yán)重程度和持續(xù)性，暫停、減量或永久停用FRUZAQLA。
• 蛋白尿。FRUZAQLA可能引起蛋白尿。在接受FRUZAQLA治療的911名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，36%出現(xiàn)蛋白尿，2.5%的患者出現(xiàn)≥3級事件。在開始使用FRUZAQLA之前和整個治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測蛋白尿。若24小時蛋白尿定量≥2g，應(yīng)暫停FRUZAQLA直至改善至≤1級蛋白尿并下調(diào)劑量繼續(xù)FRUZAQLA治療。出現(xiàn)腎病綜合征的患者應(yīng)停用 FRUZAQLA。
• 在911名接受FRUZAQLA治療的患者中，35%出現(xiàn)掌跖紅腫感覺（"PPE"），其中8%出現(xiàn)3級事件。根據(jù)PPE 的嚴(yán)重程度，暫停FRUZAQLA用藥，然后以原劑量或降低劑量恢復(fù)用藥。
• 可逆性后部腦病變綜合征（"PRES"），在 911 名接受FRUZAQLA 治療的患者中曾出現(xiàn)一例，這是一種通過MRI特征性發(fā)現(xiàn)診斷的皮質(zhì)下血管源性水腫綜合征。 任何出現(xiàn)癲癇、頭痛、視力障礙、精神錯亂或精神功能改變的患者應(yīng)進(jìn)行PRES評估。 對于出現(xiàn)PRES 的患者應(yīng)停用FRUZAQLA。
• 傷口愈合延遲。在FRUZAQLA治療的911名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，1名患者出現(xiàn)2級傷口裂開事件。大手術(shù)前至少2周不要服用 FRUZAQLA。大手術(shù)后至少2周內(nèi)請勿使用FRUZAQLA，直到傷口充分愈合。傷口愈合并發(fā)癥解決后恢復(fù) FRUZAQLA治療的安全性尚未確定。
• 動脈血栓栓塞事件。在接受 FRUZAQLA治療的911名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，0.8%的患者出現(xiàn)動脈血栓栓塞事件。對于近期有血栓栓塞事件史的患者，需慎用 FRUZAQLA。對于出現(xiàn)動脈血栓栓塞的患者，應(yīng)停用FRUZAQLA。
• 對FD&C黃色5 號（檸檬黃）及6 號（日落黃FCF）的過敏反應(yīng)。FRUZAQLA 1mg 膠囊含有FD&C黃色5號（檸檬黃），可能會在某些易感人群中引起過敏型反應(yīng)（包括支氣管氣喘）。FRUZAQLA 1mg 含有FD&C黃色6號（日落黃FCF），可能會引起過敏反應(yīng)。
• 胚胎-胎仔毒性。根據(jù)動物研究的結(jié)果及其作用機(jī)制，孕婦服用FRUZAQLA可能會對胎兒造成傷害。應(yīng)告知孕婦對胎兒的潛在風(fēng)險。建議育齡女性和有育齡女性伴侶的男性在FRUZAQLA治療期間和最后一次給藥后2周內(nèi)使用有效的避孕措施。

不良反應(yīng)

FRUZAQLA治療后最常見（發(fā)生率≥20%）的不良反應(yīng)包括高血壓、掌跖紅腫感覺（手足皮膚反應(yīng)）、蛋白尿、發(fā)聲困難、腹痛、腹瀉和乏力。

藥物相互作用：避免FRUZAQLA與強(qiáng)效或中度CYP3A誘導(dǎo)劑同時給藥。

在特定人群中的使用

• 哺乳：建議女性在FRUZAQLA治療期間以及最后一次用藥后2 周內(nèi)不要哺乳。

如需報告疑似的不良反應(yīng)，請致電1-844-662-8532聯(lián)絡(luò)武田制藥（Takeda Pharmaceuticals）或致電1-800-FDA-1088或訪問www.fda.gov/medwatch聯(lián)絡(luò)FDA。

請參閱FRUZAQLA（呋喹替尼）的完整處方信息https://takeda.info/Fruzaqla-Prescribing-Information.

關(guān)于結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是始于結(jié)腸或直腸的癌癥。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌是全球第三大常見癌癥。在2020年估計造成超過93.5萬人死亡。⁷在美國，2023年估計將新增15.3萬例結(jié)直腸癌新癥以及5.3萬例死亡。³ 在歐洲，結(jié)直腸癌是第二大常見癌癥，2020年約有52萬例新增病例和24.5萬例死亡。在日本，結(jié)直腸癌是最常見的癌癥，2020年估計有14.8萬例新增病例和6萬例死亡。⁷ 盡管早期結(jié)直腸癌能夠通過手術(shù)切除，但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌目前治療結(jié)果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿足的醫(yī)療需求。雖然部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者或可受益于基于分子特征的個性化治療策略，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點(diǎn)的突變。 ^8,9,10,11,12

關(guān)于FRESCO?2 III期研究

FRESCO?2研究是一項在美國、歐洲、日本及澳洲開展的國際多中心臨床試驗，旨在探索FRUZAQLA（呋喹替尼）聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（NCT04322539）。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，研究顯示FRUZAQLA治療在總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）方面均達(dá)到具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的顯著改善。FRESCO-2研究中FRUZAQLA的安全性特征與之前公布的FRUZAQLA臨床試驗中已知的特征一致。該研究的結(jié)果于2022年9月的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上公布，并隨后于《柳葉刀（The Lancet）》發(fā)表。^13,14

FRESCO及FRESCO-2 III期研究的數(shù)據(jù)亦支持了向EMA提交的呋喹替尼上市許可申請，該申請已于2023年6月獲確認(rèn)及受理。此外，一項向PMDA的申請亦于2023年9月提交。

關(guān)于和黃醫(yī)藥

和黃醫(yī)藥（納斯達(dá)克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）是一家處于商業(yè)化階段的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)、全球開發(fā)和商業(yè)化治療癌癥和免疫性疾病的靶向藥物和免疫療法。集團(tuán)旗下公司共有約5,000名員工，其中核心的腫瘤/免疫業(yè)務(wù)擁有約1,800人的團(tuán)隊。自成立以來，和黃醫(yī)藥致力于將自主發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤候選藥物帶向全球患者，其中首三個創(chuàng)新腫瘤藥物現(xiàn)已在中國獲批上市。欲了解更多詳情，請訪問：www.hutch?med.com或關(guān)注我們的領(lǐng)英專頁。

前瞻性陳述

本公告包含1995年《美國私人證券訴訟改革法案》"安全港"條款中定義的前瞻性陳述。這些前瞻性陳述反映了和黃醫(yī)藥目前對未來事件的預(yù)期，包括EMA 及PMDA是否批準(zhǔn)呋喹替尼用于治療結(jié)直腸癌的新藥上市申請以及批準(zhǔn)時間的預(yù)期，呋喹替尼用于治療結(jié)直腸癌患者的治療潛力的預(yù)期以及呋喹替尼針對此適應(yīng)癥及其他適應(yīng)癥的進(jìn)一步臨床研究計劃。前瞻性陳述涉及風(fēng)險和不確定性。此類風(fēng)險和不確定性包括下列假設(shè)：對研究時間和結(jié)果發(fā)布的預(yù)期、支持呋喹替尼于歐洲、日本或其他地區(qū)獲批用于治療結(jié)直腸癌或其他適應(yīng)癥的新藥上市申請的數(shù)據(jù)充足性、獲得監(jiān)管部門快速審批或?qū)徟臐摿Γ秽婺岬寞熜Ъ鞍踩?、和黃醫(yī)藥和/或武田為呋喹替尼進(jìn)一步臨床開發(fā)計劃及商業(yè)化提供資金并實(shí)現(xiàn)及完成的能力，此類事件發(fā)生的時間，各方滿足許可協(xié)議的條款和條件的能力，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的行動或可影響臨床試驗的啟動、時間和進(jìn)展及呋喹替尼的注冊路徑，武田成功開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化呋喹替尼的能力，以及新冠肺炎對整體經(jīng)濟(jì)、監(jiān)管及政治狀況帶來的影響等。此外，由于部分研究依賴與其他藥物產(chǎn)品如紫杉醇與呋喹替尼聯(lián)合使用，因此此類風(fēng)險和不確定性包括有關(guān)這些治療藥物的安全性、療效、供應(yīng)和持續(xù)監(jiān)管批準(zhǔn)的假設(shè)。此類前瞻性陳述包括但不限于以下陳述：關(guān)于根據(jù)許可協(xié)議開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化呋喹替尼的計劃的陳述， 許可協(xié)議項下的潛在付款（包括首付款和任何里程碑付款或特許權(quán)使用費(fèi)），許可協(xié)議的潛在收益，以及和黃醫(yī)藥的戰(zhàn)略、目標(biāo)和預(yù)期的里程碑、業(yè)務(wù)計劃和重點(diǎn)。當(dāng)前和潛在投資者請勿過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅在截至本公告發(fā)布當(dāng)日有效。有關(guān)這些風(fēng)險和其他風(fēng)險的進(jìn)一步討論，請查閱和黃醫(yī)藥向美國證券交易委員會、AIM以及香港聯(lián)合交易所有限公司提交的文件。無論是否出現(xiàn)新訊息、未來事件或情況或其他因素，和黃醫(yī)藥均不承擔(dān)更新或修訂本公告所含訊息的義務(wù)。

醫(yī)療信息

本公告所提到的產(chǎn)品可能并未在所有國家上市，或可能以不同的商標(biāo)進(jìn)行銷售，或用于不同的病癥，或采用不同的劑量，或擁有不同的效力。本文中所包含的任何信息都不應(yīng)被看作是任何處方藥的申請、推廣或廣告，包括那些正在研發(fā)的藥物。

內(nèi)幕消息

本公告包含（歐盟）第596/2014號條例（該條例構(gòu)成《2018年歐洲聯(lián)盟（退出）法》定義的歐盟保留法律的一部分）第7條規(guī)定的內(nèi)幕消息。

參考資料