阿斯利康和第一三共共同開發(fā)的Dato-DXd將總試驗(yàn)人群的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%，將非鱗狀肺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%
在仍有巨大臨床需求未被滿足的人群中，相較于多西他賽，Dato-DXd是首個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且顯著延長(zhǎng)PFS的抗體偶聯(lián)藥物
上海2023年10月24日 /美通社/ -- 關(guān)鍵III期臨床研究TROPION-Lung01的陽(yáng)性結(jié)果表明，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療-多西他賽相比，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)在接受過(guò)至少一種療法的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，主要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。
這些結(jié)果于西班牙馬德里舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)(ESMO)2023年大會(huì)(LBA12)的主席研討會(huì)期間，在Dato-DXd兩場(chǎng)報(bào)告中的第二場(chǎng)對(duì)外公布。
Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一種獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向 TROP2 的 DXd 抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。
據(jù)盲態(tài)獨(dú)立中央審查(BICR)的評(píng)估，與多西他賽相比，Dato-DXd將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了25%（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.75；95%置信區(qū)間[CI]0.62-0.91；p=0.004）。使用Dato-DXd治療的患者，中位PFS為4.4個(gè)月，而使用多西他賽治療的患者，中位PFS為3.7個(gè)月。結(jié)果還顯示，接受Dato-DXd治療的患者，客觀緩解率(ORR)為 26.4%，而接受多西他賽治療的患者，其ORR為12.8%。
在非鱗狀NSCLC患者當(dāng)中，Dato-DXd表現(xiàn)出具有臨床意義的獲益，根據(jù)BICR的評(píng)估，與多西他賽相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%（HR 0.63；95% CI 0.51-0.78）。使用Dato-DXd治療的患者，中位PFS為5.6個(gè)月，而使用多西他賽治療的患者，中位PFS為3.7個(gè)月。Dato-DXd組觀察到的確認(rèn)ORR為31.2%，包括4例完全緩解(CR)，而多西他賽的ORR為12.8%，且沒(méi)有患者達(dá)到CR。Dato-DXd并未表現(xiàn)出對(duì)鱗狀NSCLC患者的PFS獲益。
雙主要終點(diǎn)中的另外一個(gè)總生存期(OS)的中期結(jié)果顯示，在總?cè)巳海℉R 0.90；95% CI 0.72-1.13）和非鱗狀腫瘤患者（HR 0.77 95% CI： 0.59-1.01）中，Dato-DXd優(yōu)于多西他賽，然而，在數(shù)據(jù)截止時(shí)結(jié)果尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將在最終分析中評(píng)估OS。
該臨床試驗(yàn)的研究者、加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)療中心胸內(nèi)腫瘤專家Aaron Lisberg博士表示：“晚期非小細(xì)胞肺癌患者從目前的標(biāo)準(zhǔn)二線治療多西他賽中獲益有限，且該療法毒性較大。使用Dato-DXd觀察到無(wú)進(jìn)展生存期的改善，尤其是針對(duì)非鱗狀患者。而與多西他賽相比，這種抗體偶聯(lián)藥物所帶來(lái)的耐受性方面的改善，對(duì)肺癌患者而言是一個(gè)重大進(jìn)步。”
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“Dato-DXd對(duì)于我們預(yù)想的未來(lái)至關(guān)重要，抗體偶聯(lián)藥物不但會(huì)改善并且最終取代多種癌癥類別中根深蒂固的標(biāo)準(zhǔn)治療，例如化療。TROPION-Lung01的結(jié)果首次證明，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，抗體偶聯(lián)藥物相較于傳統(tǒng)化療，可以延緩疾病進(jìn)展或死亡。與化療相比，Dato-DXd的治療中嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也較低，這一點(diǎn)尤其值得注意。”
第一三共研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士Ken Takeshita表示：“在ESMO上展示的Dato-DXd的兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究中的第二項(xiàng)結(jié)果，為DXd抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)在不同靶點(diǎn)和不同癌癥類型中發(fā)揮臨床治療的潛能提供了進(jìn)一步支持。在非鱗狀肺癌患者中看到的獲益尤其鼓舞人心，加之TROPION-Lung05的研究結(jié)果，這些數(shù)據(jù)表明Dato-DXd也許將在治療非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)揮重要作用，而目前這些患者在初治后的有效治療選擇非常有限。”
在TROPION-Lung01試驗(yàn)中，Dato-DXd沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。Dato-DXd的中位治療持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月，而多西他賽的中位治療持續(xù)時(shí)間為2.8個(gè)月。在Dato-DXd組和多西他賽組中，分別有25%和41%的患者發(fā)生3級(jí)或以上的治療相關(guān)不良事件(TRAE)。最常見的3級(jí)或以上的TRAE是中性粒細(xì)胞減少癥（1%、23%）、口腔炎（6%、1%）、貧血（4%、4%）、無(wú)力（3%、2%）、惡心（2%、1%）和疲勞（1%、2%）。
在Dato-DXd組和多西他賽組中，分別有3%和1%的患者發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病(ILD)事件。在Dato-DXd組中，有七起5級(jí)ILD事件(2%)被獨(dú)立委員會(huì)判定為與藥物相關(guān)。治療研究者認(rèn)為其中四例病例的主要死亡原因歸因?yàn)榧膊∵M(jìn)展所致。在七起判定的5級(jí)ILD事件中，四起(1.7%)發(fā)生在非鱗狀NSCLC患者中，三起(4.6%)發(fā)生在鱗狀NSCLC患者中。在多西他賽組中，發(fā)生了1例經(jīng)判定與藥物相關(guān)的5級(jí)ILD事件(0.3%)。
按腫瘤組織學(xué)分類的患者入組情況，各個(gè)治療組與現(xiàn)實(shí)世界的發(fā)病率相一致，Dato-DXd組和多西他賽組中分別有78%和77%的患者患有非鱗狀癌。在兩個(gè)組中，17%的患者的腫瘤表達(dá)有可靶向的基因組改變，例如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變。截至2023年3月29日的數(shù)據(jù)截止，52名患者仍在接受Dato-DXd治療，17名患者仍在接受多西他賽治療。
TROPION-Lung01療效摘要
總試驗(yàn)人群 |
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Datopotamab deruxtecan (n=299) |
多西他賽(n=305) |
|
中位PFS (95% CI) i |
4.4個(gè)月(4.2-5.6) |
3.7個(gè)月(2.9-4.2) |
HR (95% CI) |
0.75 (0.62-0.91) |
|
p值 ii |
p=0.004 |
|
中位OS (95% CI) iii |
12.4個(gè)月(10.8-14.8) |
11.0個(gè)月(9.8-12.5) |
HR (95% CI) |
0.90 (0.72-1.13) |
|
ORR,確認(rèn)(95% CI) i,iv |
26.4% (21.5-31.8) |
12.8% (9.3-17.1) |
CR率 |
1.3 % |
0 % |
PR率 |
25.1 % |
12.8 % |
中位DoR (95% CI) i |
7.1個(gè)月(5.6-10.9) |
5.6個(gè)月(5.4-8.1) |
非鱗狀非小細(xì)胞肺癌 |
||
Datopotamab deruxtecan (n=229) |
多西他賽(n=232) |
|
中位PFS (95% CI) i |
5.6個(gè)月(4.4-7.0) |
3.7個(gè)月(2.9-4.2) |
HR (95% CI) |
0.63 (0.51-0.78) |
|
OS HR (95% CI) iii |
0.77 (0.59-1.01) |
|
ORR,確認(rèn) i,iv |
31.2 % |
12.8 % |
中位DoR i |
7.7個(gè)月 |
5.6個(gè)月 |
鱗狀非小細(xì)胞肺癌 |
||
Datopotamab deruxtecan (n=70) |
多西他賽(n=73) |
|
中位PFS (95% CI) i |
2.8個(gè)月(1.9-4.0) |
3.9個(gè)月(2.8-4.5) |
HR (95% CI) |
1.38 (0.94-2.02) |
|
OS HR (95% CI) iii |
1.32 (0.87-2.00) |
|
ORR,確認(rèn) i,iv |
9.2 % |
12.7 % |
中位DoR i |
5.9個(gè)月 |
8.1個(gè)月 |
CI，置信區(qū)間；CR，完全緩解；DoR，緩解持續(xù)時(shí)間；HR，危險(xiǎn)比；ORR，客觀緩解率；OS，總生存；PFS，無(wú)進(jìn)展生存；PR，部分緩解 |
i 由BICR評(píng)估 |
ii p值的預(yù)設(shè)邊界為0.008 |
iii Dato-DXd組和多西他賽組的中位隨訪時(shí)間分別為11.8個(gè)月和11.7個(gè)月，OS數(shù)據(jù)尚不成熟 |
iv ORR為（完全緩解+部分緩解） |
TROPION-Lung05研究結(jié)果
II期臨床研究TROPION-Lung05的初步結(jié)果顯示，Dato-DXd在重度經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中表現(xiàn)出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，這些患者具有可靶向的基因組改變，其中包括EGFR突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排。這些數(shù)據(jù)已在10月21日星期六舉辦的ESMO 2023大會(huì)(1314MO)上公布。
在總試驗(yàn)人群(n=137)中，Dato-DXd的確認(rèn)ORR為35.8%，包括4例CR和45例部分緩解，疾病控制率(DCR)為78.8%。中位PFS為5.4個(gè)月。在占比最大的亞組——EGFR突變患者(n=78)中，Dato-DXd的ORR為43.6%，DCR為82.1%。
最常見的3級(jí)或以上的TRAE為口腔炎（10%）、貧血（6%）、食欲下降（4%）和疲勞（4%）。有五起ILD事件(4%)被獨(dú)立委員會(huì)判定為與藥物相關(guān)，其中包括四起1或2級(jí)事件和一起5級(jí)事件。
關(guān)于非小細(xì)胞肺癌 每年全世界約有100多萬(wàn)人被診斷為晚期NSCLC。[2],[3] 約30%和70%的NSCLC腫瘤分別為鱗狀或非鱗狀組織學(xué)腫瘤，后者包括腺癌和大細(xì)胞癌。[1]雖然免疫治療和靶向治療改善了一線治療的結(jié)果，但大多數(shù)患者最終會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展并接受化療。[4-6]數(shù)十年以來(lái)，在缺乏其他治療選擇的情況下，盡管療效有限且伴有已知副作用，但化療一直是晚期NSCLC患者可用的最后的治療方式。[4-6]
TROP2是一種跨膜糖蛋白，在大多數(shù)NSCLC腫瘤中廣泛表達(dá)。[7]目前尚無(wú)TROP2靶向的ADC獲批用于治療肺癌。[8],[9]
關(guān)于TROPION-Lung01研究 TROPION-Lung01是一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球隨機(jī)多中心開放標(biāo)簽的III期試驗(yàn)，旨在評(píng)估Dato-DXd(6.0 mg/kg)與多西他賽(75 mg/m2)在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性，患者之前接受過(guò)至少一種治療，伴或不伴可靶向的基因組改變。具有可靶向基因組改變的患者之前接受過(guò)鉑類化療和已獲批的靶向治療。沒(méi)有已知可靶向基因組改變的患者之前曾同時(shí)或序貫接受過(guò)鉑類化療和PD-1或PD-L1抑制劑治療。
TROPION-Lung01的雙重主要終點(diǎn)為由BICR評(píng)估的PFS以及OS。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、ORR、DoR、至緩解時(shí)間、由BICR和研究者評(píng)估的DCR，以及安全性。
TROPION-Lung01在亞洲、歐洲、北美和南美的中心入組了約600名患者。獲取更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov。
關(guān)于TROPION-Lung05研究 TROPION-Lung05是一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球多中心單組開放標(biāo)簽的II期研究，旨在評(píng)估Dato-DXd(6.0 mg/kg)對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性、具有可靶向的基因組改變NSCLC患者的療效和安全性，，入組患者既往接受過(guò)至少一次酪氨酸激酶抑制劑和至少一次含鉑化療（聯(lián)合或部聯(lián)合其他全身療法）且發(fā)生疾病進(jìn)展。具有一個(gè)或多個(gè)基因組改變（包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET），且之前接受過(guò)最多四線治療的患者可參加該研究。
該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是ORR，由BICR進(jìn)行評(píng)估。次要療效終點(diǎn)包括DOR、可測(cè)量腫瘤直徑總和的最佳百分比改變、DCR、臨床獲益率、PFS、至緩解時(shí)間以及OS。安全性終點(diǎn)包括治療中出現(xiàn)的不良事件和其他安全性指標(biāo)。TROPION-Lung05在全球入組了137名患者。獲取更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov。
關(guān)于Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種TROP2靶向的ADC新藥。Dato-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤管線中六個(gè)領(lǐng)先的ADC之一，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目之一。Datopotamab deruxtecan由與札幌醫(yī)科大學(xué)合作開發(fā)的人源化抗 TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過(guò)四肽可裂解連接子與多個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種exatecan衍生物，DXd）相連。
一項(xiàng)有超過(guò)12個(gè)臨床試驗(yàn)的全面研發(fā)項(xiàng)目，叫做TROPION，正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，旨在評(píng)估Dato-DXd在多個(gè)腫瘤中的療效與安全性，包括NSCLC、三陰性乳腺癌、以及HR陽(yáng)性且HER2低或陰性的乳腺癌。除了TROPION項(xiàng)目之外，幾項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)也在評(píng)估Dato-DXd的新型聯(lián)合方式。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷測(cè)試，以幫助識(shí)別最有可能從datopotamab deruxtecan治療中獲益的患者。
關(guān)于與第一三共的合作 阿斯利康和第一三共于2019年3月就Enhertu，以及于2020年7月就datopotamab deruxtecan共同開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有每一個(gè)ADC的獨(dú)家權(quán)利。第一三共負(fù)責(zé)Enhertu和datopotamab deruxtecan的制造和供應(yīng)。
關(guān)于阿斯利康在肺癌領(lǐng)域的研究 阿斯利康正致力于通過(guò)早診早治提高肺癌患者的治愈率，同時(shí)推動(dòng)相關(guān)技術(shù)不斷向前發(fā)展，以改善耐藥患者和晚期患者的治療結(jié)局。通過(guò)定義新的治療靶點(diǎn)和評(píng)價(jià)創(chuàng)新療法，阿斯利康致力于實(shí)現(xiàn)將最合適的藥物用于能最大化獲益的患者。
公司豐富的產(chǎn)品組合包括領(lǐng)先的肺癌藥物以及下一階段的創(chuàng)新藥物，包括奧希替尼和吉非替尼；度伐利尤單抗和tremelimumab；與第一三共合作開發(fā)的T-DXd（trastuzumab deruxtecan) 和Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）；與和黃醫(yī)藥合作開發(fā)的賽沃替尼；以及橫跨各種作用機(jī)制的新藥及其組合的產(chǎn)品管線。
阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的創(chuàng)始成員，該全球性聯(lián)盟致力于加快創(chuàng)新步伐，并為肺癌患者提供包括治療和治療以外的具有意義的改善措施。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究 阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和渠道，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康的愿景是重新定義腫瘤治療并在未來(lái)攻克癌癥。
聲明：本文可能涉及尚未在中國(guó)獲批的產(chǎn)品或適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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