【AACR 2022】亞盛醫(yī)藥共六項臨床前進展亮相2022年美國癌癥研究協(xié)會年會

中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2022年4月14日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物的領先的生物醫(yī)藥企業(yè)——亞盛醫(yī)藥（6855.HK）宣布，公司在剛剛舉行的2022年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布了六項最新臨床前研究結(jié)果，包括細胞凋亡管線重要品種Bcl-2抑制劑lisaftoclax（APG-2575）、MDM2-p53 抑制劑alrizomadlin（APG-115），F(xiàn)AK抑制劑APG-2449，EED抑制劑APG-5918，KRAS抑制劑APG-1842五個在研品種。

AACR年會是全球歷史最悠久、規(guī)模最大的腫瘤研究學術(shù)會議之一。會議關(guān)注高質(zhì)量腫瘤研究及創(chuàng)新的各個方面，是全球腫瘤研究的焦點，將匯集腫瘤領域的最前沿的研究成果。

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學官翟一帆表示："在今年的AACR年會上，我們展示了以解決患者未滿足的臨床需求導向下的進一步探索，為公司多個重要品種與其他靶點、其他機理藥物的聯(lián)合治療提供了充分的科學支持。特別可圈可點的是，我們的MDM2-p53 抑制劑APG-115 共有三項研究獲得展示，在呈現(xiàn)多種治療潛力的同時，還有望進一步揭示新的作用機制；EED抑制劑APG-5918同樣呈現(xiàn)較大的開發(fā)潛力等。我們將繼續(xù)推進相關(guān)更深入的臨床研究，早日造?；颊?。"

亞盛醫(yī)藥在本屆AACR年會上展示了以下壁報信息：

Co-targeting MDM2-p53 and BCL-2 apoptosis pathways overcomes resistance conferred by acquired BCL-2 gene mutations in preclinical models

雙重靶向MDM2-p53和BCL-2細胞凋亡通路可克服臨床前模型中獲得性BCL-2基因突變導致的耐藥

• 摘要編號：3964
• 研究背景：

BCL-2抑制劑venetoclax在慢性淋巴細胞白血病患者中具有顯著療效，但它的臨床效益受到獲得性BCL-2基因突變帶來的耐藥性限制。在獲得性突變中，BH3結(jié)合基序鄰近的突變(如G101V、D103E和V156D)對BCL-2與BH3-only促死亡蛋白和BH3模擬物(如venetoclax)的結(jié)合影響最大。因此，為這一尚未滿足的臨床需求尋求新的治療手段是非常重要的。

• 結(jié)論：

該研究表明， APG-2575（lisaftoclax）聯(lián)合APG-115（alrizomadlin）可協(xié)同抑制攜帶BCL-2突變的RS4:11細胞的增殖及其在活體異種移植瘤模型中的生長。聯(lián)合靶向BCL-2和MDM2-p53細胞凋亡通路為克服由BCL-2突變所導致的獲得性耐藥性提供了一種有效的全新策略。 

Inhibition of MDM2-p53 interaction by alrizomadlin (APG-115) induces pyroptotic cell death in gasdermin E (GSDME)-expressing cancer cells

Alrizomadlin (APG-115) 對于MDM2-p53相互作用的抑制可誘導gasdermin E (GSDME) 陽性癌細胞的焦亡性細胞死亡

• 摘要編號：2998
• 研究背景：

MDM2-p53抑制劑APG-115（alrizomadlin）是一種可誘導tp53野生型癌細胞凋亡的在研藥物(Aguilar et al, J Med Chem 2017)。更多證據(jù)表明，APG-115激活p53也能促進腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫(Fang et al, JITC 2019; Zhou et al, Nat Immunol 2021)，但這些過程之間的關(guān)系尚未被完全了解。焦亡指的是炎性程序性細胞死亡。這一過程的核心是gasdermin家族蛋白，它可以在細胞膜上形成孔隙，導致免疫刺激物的裂解和釋放。在表達這些蛋白的細胞中，GSDME可以被caspase-3切割，將非炎性細胞凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡(Zhang et al .，Nature 2020)。在這種情況下，caspase-3/GSDME代表了凋亡和焦亡之間的切換。鑒于大蒜素主要通過激活caspase-3來激發(fā)其凋亡活性，我們假設MDM2-p53抑制劑也可能通過裂解caspase來誘導GSDME陽性癌細胞的凋亡。

• 結(jié)論：

該研究表明，除細胞凋亡外，MDM2-p53抑制劑APG-115誘導caspase介導的GSDME陽性癌細胞焦亡。本研究首次揭示了APG-115在表達GSDME的癌細胞中能誘導細胞凋亡和焦亡。GSDME依賴性焦亡是APG-115除抗腫瘤免疫外的一種未被認識的作用機制，這對MDM2-p53抑制劑臨床研究具有潛在的重要意義。

MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115) stabilizes p53 and synergizes with proteasome inhibitors in multiple myeloma

MDM2抑制劑alrizomadlin (APG-115)可穩(wěn)定多發(fā)性骨髓瘤中的p53并與蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用

• 摘要編號：5439
• 研究背景：

在美國，多發(fā)性骨髓瘤(MM)約占所有腫瘤的2%和所有血液惡性腫瘤的18%。新開發(fā)的治療方法(如免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體)顯著改善了治療結(jié)果，但MM不可避免地復發(fā)，被認為是不可治愈的?；蚪M分析顯示，TP53編碼腫瘤抑制蛋白p53在MM患者中很少發(fā)生突變，這些患者中約有82%為TP53野生型。MDM2是一種可通過蛋白酶體降解抑制p53的E3泛素連接酶。蛋白酶體抑制劑可能有助于穩(wěn)定p53并與MDM2抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用。因此，可激活p53的MDM2抑制劑可能是治療MM的一種有吸引力的藥物。APG-115是一款作用于p53/MDM2相互作用的在研新型小分子藥物，目前正在接受用于治療實體瘤和血液腫瘤的臨床開發(fā)。本研究旨在評估APG-115是否能增強蛋白酶體抑制劑在MM中的抗腫瘤作用。

• 結(jié)論：

該研究表明，MDM2抑制劑APG-115與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合應用對TP53野生型的MM具有協(xié)同抗腫瘤作用，這些數(shù)據(jù)為在難治性MM患者中進一步評估該新型藥物的臨床研究提供了證據(jù)支持。

FAK inhibitor APG-2449 and CDK4/6 inhibitor palbociclib synergistically suppress mesothelioma tumor growth via autophagy induction

FAK抑制劑APG-2449與CDK4/6抑制劑palbociclib通過誘導自噬達到對間皮瘤生長的協(xié)同抑制

• 摘要編號：2563
• 研究背景：

惡性間皮瘤是一種罕見且高度致命的惡性腫瘤，其5年生存率低于10%。其中最常見的基因組異常是周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/B (CDKN2A/B)和神經(jīng)纖維蛋白2 (NF2)的變異。研究表明，缺乏CDKN2A/B或NF2表達的間皮瘤細胞對CDK4/6或局灶性黏附激酶(FAK)抑制敏感。在本研究中，APG-2449作為一種臨床階段的FAK/ALK/ROS1多激酶抑制劑，與CDK4/6抑制劑palbociclib聯(lián)合使用表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

• 結(jié)論：

該研究表明，APG-2449聯(lián)合palbociclib可通過誘導自噬和增強細胞衰老的方式協(xié)同抑制間皮瘤的腫瘤生長。臨床前研究顯示，APG-2449聯(lián)合CDK4/6抑制劑可能對于間皮瘤具有治療潛力，也為相關(guān)臨床試驗的設計提供理論依據(jù)。

Preclinical development of embryonic ectoderm development (EED) inhibitor APG-5918/EEDi-5273 for cancer therapy

抗腫瘤藥物EED抑制劑APG-5918/EEDi-5273的臨床前研究

• 摘要編號：3939
• 研究背景：

PRC2是一種多蛋白復合物，可催化組蛋白H3在賴氨酸27位點的甲基化(H3K27me3)。該復合物由Zeste基因增強子人類同源物2 (EZH2)、胚胎外胚層發(fā)育蛋白(EED)和Zeste 12同源物1抑制因子2 (SUZ12)等核心亞單位組成。PRC2的功能失調(diào)與多種癌癥的出現(xiàn)有關(guān)。使用EZH2抑制劑他澤司他抑制PRC2功能已被證明是一種成功的癌癥治療策略。盡管如此，EZH2的二次突變可產(chǎn)生獲得性耐藥，且其同源物EZH1也具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性，以上原因一定程度上導致EZH2抑制劑活性受限。由于EED與H3K27me3結(jié)合是激活EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶活性的先決條件，變構(gòu)靶向EED是抑制PRC2的一種新方法。已有研究發(fā)文報道，APG-5918/EEDi-5273是一種新型的、具有生物活性的、強效的EED抑制劑。在本研究中，我們對APG-5918這一潛在的腫瘤治療藥物進行了進一步臨床前研究。

• 結(jié)論：

APG-5918的臨床前表征結(jié)果表明其具有強效的EED蛋白結(jié)合活性、體外抗增殖活性和體內(nèi)抗腫瘤活性。APG-5918在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出明確的靶點結(jié)合作用和靶點相關(guān)的抗腫瘤活性。APG-5918在KARPAS-422異種移植瘤小鼠中顯示出很強的PD/PK相關(guān)性。較MAK683這款正處于臨床開發(fā)階段的EED抑制劑，APG-5918顯示了相當或更優(yōu)的生物化學特性以及體外和體內(nèi)活性?？傊?，我們的研究結(jié)果表明，APG-5918在腫瘤治療中具有潛在的應用價值，值得進一步的臨床研究。

Development of covalent KRAS^G12C inhibitor APG-1842 for the treatment of solid tumors

KRAS^G12C共價抑制劑APG-1842用于治療實體瘤的臨床前開發(fā)

• 摘要編號：2664
• 研究背景：

KRAS基因在人類癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變。KRAS^G12C突變的發(fā)生率在非小細胞肺癌(NSCLC)大約為13%，在結(jié)直腸癌和其他實體腫瘤中約為1 - 3%。KRAS^G12C小分子抑制劑AMG510和MRTX849已經(jīng)成為KRAS^G12C突變實體腫瘤的治療選擇。本研究報道了APG-1842作為一個強效、高選擇性的KRAS^G12C共價抑制劑，可有效阻斷KRAS信號傳導通路，并在KRAS^G12C突變的細胞和小鼠腫瘤模型中顯示出高效的抗腫瘤活性。

• 結(jié)論：

本研究結(jié)果表明，APG-1842是一個強效且具有高生物利用度和高選擇性的KRAS^G12C抑制劑。同時我們的數(shù)據(jù)也為APG-1842進一步應用于針對KRAS^G12C突變實體瘤患者的臨床研究提供了有力的臨床前證據(jù)。